在上期的知識(shí)課堂中，我們共同探討了“如何選擇一支好的氣體過(guò)濾器”，并著重強(qiáng)調(diào)了在絕大多數(shù)需要使用疏水膜式過(guò)濾器的應(yīng)用中，過(guò)濾器都應(yīng)盡可能多地達(dá)到下列理想特性：

• 過(guò)濾器必須在不利條件下，例如高濕下，也能夠截留微生物
• 過(guò)濾器必須有高的熱及機(jī)械耐受性，足以在所需條件下長(zhǎng)期使用
• 過(guò)濾器必須能多次蒸汽滅菌
• 在低壓差條件下，過(guò)濾器必須有高的流速
• 濾膜應(yīng)當(dāng)為疏水性，以抵抗水阻塞
• 過(guò)濾器具有優(yōu)化的結(jié)構(gòu)，以達(dá)到長(zhǎng)的和可靠的使用壽命
• 過(guò)濾器應(yīng)不脫落纖維
• 過(guò)濾器必須能進(jìn)行與其截留效率相關(guān)的完整性檢測(cè)
• 過(guò)濾器應(yīng)便于安裝及維護(hù)
• 過(guò)濾器的結(jié)構(gòu)材料應(yīng)當(dāng)適用于預(yù)期應(yīng)用（例如，過(guò)濾氧氣）

這些特性的必要性及其重要性，在廣泛的實(shí)際應(yīng)用案例中得到了強(qiáng)有力的證實(shí)。本期知識(shí)課堂，我們與大家一同探索氣體過(guò)濾器的多元化應(yīng)用場(chǎng)景，見(jiàn)證氣體過(guò)濾器如何在制藥行業(yè)中發(fā)揮其不可或缺的實(shí)際作用。

PDA40號(hào)技術(shù)報(bào)告里有根據(jù)具體應(yīng)用過(guò)程中的無(wú)菌要求，將氣體過(guò)濾器應(yīng)用分為三類(lèi)：

• “ 要求最嚴(yán)格的應(yīng)用是指無(wú)菌氣體應(yīng)用，經(jīng)過(guò)濾的氣體直接與無(wú)菌藥品或相關(guān)設(shè)備的關(guān)鍵表面直接接觸。”

     與無(wú)菌灌裝設(shè)備相關(guān)的壓縮空氣過(guò)濾器；
     無(wú)菌產(chǎn)品儲(chǔ)罐的保護(hù)性氣體過(guò)濾器或呼吸過(guò)濾器；
     凍干機(jī)及關(guān)鍵滅菌柜破真空的氣體過(guò)濾器。

• “次重要的應(yīng)用為過(guò)濾后氣體不與無(wú)菌產(chǎn)品或無(wú)菌表面直接接觸。”

     許多中間工藝步驟或向發(fā)酵罐通氣的應(yīng)用。

• “只用于降低微生物負(fù)荷的氣體過(guò)濾器的要求更低，因?yàn)閷?duì)這類(lèi)過(guò)濾的期望與對(duì)HEPA過(guò)濾器的相似。”

展開(kāi)來(lái)講，主要分為以下幾個(gè)應(yīng)用點(diǎn)：

01接觸產(chǎn)品的氣體

除菌級(jí)疏水膜式過(guò)濾器最廣泛和最關(guān)鍵的應(yīng)用是指過(guò)濾后氣體與產(chǎn)品直接接觸的應(yīng)用。例如，氮?dú)鈴V泛應(yīng)用于保護(hù)易氧化產(chǎn)品以減少降解。任何與藥液接觸的氣體均應(yīng)當(dāng)是無(wú)菌的，以保持可最終滅菌產(chǎn)品的低微生物負(fù)荷，或保持無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)。這包括儲(chǔ)罐的工藝氣體或產(chǎn)品西林瓶及安瓿瓶頂空部分的氣體。由于這類(lèi)應(yīng)用極為關(guān)鍵，推薦使用經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的液體微生物挑戰(zhàn)驗(yàn)證的疏水膜式過(guò)濾器。

在許多關(guān)鍵操作中，冗余設(shè)置的串接過(guò)濾器組被經(jīng)常使用，但并非強(qiáng)制要求。過(guò)濾器必須常規(guī)進(jìn)行完整性檢測(cè)，以確保過(guò)濾性能。濾膜材料的選擇應(yīng)考慮使用條件，特別是如果需要對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行蒸汽滅菌或在線滅菌的情況。

圖：無(wú)菌灌裝

02發(fā)酵罐進(jìn)氣過(guò)濾器

保持發(fā)酵過(guò)程所需空氣的體積取決于工藝及培養(yǎng)基的體積，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)規(guī)模的過(guò)濾系統(tǒng)。大的發(fā)酵罐每年的用氣量在數(shù)百萬(wàn)立方米，因此需要大的過(guò)濾系統(tǒng)。供氣應(yīng)十分可靠，以提供培養(yǎng)物所需要的氧合條件，且應(yīng)無(wú)菌以避免代價(jià)高昂的污染問(wèn)題。

在發(fā)酵工藝中所采用的過(guò)濾器應(yīng)達(dá)到高的微生物截留標(biāo)準(zhǔn)，并在較低的壓降情況下（1–5 psig）提供高的氣流速度。這類(lèi)過(guò)濾器應(yīng)使用高孔隙率的疏水濾膜，但仍須有可靠的微生物截留能力。過(guò)濾芯的結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)被優(yōu)化以避免水阻塞。過(guò)濾器組件還需要高的熱力及機(jī)械穩(wěn)定性，因?yàn)槌鲇诠に嚱?jīng)濟(jì)性的原因，過(guò)濾器必須能經(jīng)受很多個(gè)高溫滅菌周期。

03發(fā)酵罐排氣過(guò)濾器

發(fā)酵罐排氣過(guò)濾器的應(yīng)用正趨上升趨勢(shì)。在此應(yīng)用中，面臨的挑戰(zhàn)是排氣中高的微生物污染水平和高的濕度。隨著氣流的冷卻，會(huì)產(chǎn)生冷凝水。由此將導(dǎo)致不受歡迎的發(fā)酵罐上部壓力增大。可選用適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，保護(hù)性的聚結(jié)預(yù)過(guò)濾器以及伴熱濾殼，以避免水阻塞。

廢氣系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)能防止冷凝水及聚結(jié)的氣溶膠進(jìn)入過(guò)濾器，通常的做法是將廢氣中冷凝水返回入發(fā)酵罐。發(fā)酵中生成的泡沫也可能進(jìn)入廢氣而阻塞過(guò)濾器，因此，系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及運(yùn)行要避免產(chǎn)生泡沫。通常可加入消泡劑或改變發(fā)酵的培養(yǎng)基來(lái)減少泡沫。在一些比較難處理的工藝過(guò)程中，可安裝機(jī)械分離器，來(lái)消除泡沫及阻塞過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)。

04注射用水及產(chǎn)品儲(chǔ)罐的通氣過(guò)濾器

往儲(chǔ)罐中加入或者抽取液體時(shí)，需要等體積的空氣從儲(chǔ)罐中移除或者加入。在一些關(guān)鍵的應(yīng)用中，為了避免內(nèi)容物遭受微生物的污染，空氣必須通過(guò)除菌級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾。

將一個(gè)儲(chǔ)罐或轉(zhuǎn)移罐進(jìn)行蒸汽滅菌時(shí)，也是這樣，因?yàn)樵跍缇Y(jié)束時(shí)，進(jìn)入儲(chǔ)罐的空氣也必須是無(wú)菌的。除了苛刻的蒸汽滅菌周期外，這個(gè)應(yīng)用面臨的另一個(gè)挑戰(zhàn)是滯留在膜中的水分導(dǎo)致氣流受到阻塞。在蒸汽滅菌結(jié)束時(shí)，特別需要避免呼吸過(guò)濾器的阻塞。隨著儲(chǔ)罐的冷卻，蒸汽變成冷凝水，產(chǎn)生真空，這個(gè)真空度可根據(jù)理想氣體定律或查閱蒸汽表來(lái)估算（Cole, 1977; Meltzer,1987b)。例如，在100℃時(shí)，每立升蒸汽冷凝后將只有0.6ml，體積幾乎下降了1700倍。

由于冷凝時(shí)體積的變化很快發(fā)生，呼吸過(guò)濾器應(yīng)有適當(dāng)大小，可以在很短的時(shí)間內(nèi)提供同等體積的空氣。如果沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)拇胧?，?lái)防止通過(guò)呼吸過(guò)濾器的氣流中斷，那么由此產(chǎn)生的真空可能將儲(chǔ)罐損壞。對(duì)能耐受真空的儲(chǔ)罐而言，這不是什么大的問(wèn)題，但是具備耐真空特性將使儲(chǔ)罐的成本大大增加。其它設(shè)計(jì)方案也能防止儲(chǔ)罐坍縮。例如，將呼吸過(guò)濾器與壓縮空氣相接，用足夠高的氣壓來(lái)置換孔狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的水分。應(yīng)認(rèn)真考伴熱濾殼等上述預(yù)防措施。

為了避免氣體過(guò)濾器使用中出現(xiàn)與阻塞相關(guān)的各種問(wèn)題，要仔細(xì)考慮過(guò)濾器的尺寸。在密封的儲(chǔ)罐上安裝適合的防爆片是謹(jǐn)慎的做法。然而，依靠這個(gè)部件有損失產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，并意味著更換該部件以及重新進(jìn)行清潔和蒸汽滅菌帶來(lái)的可觀停機(jī)時(shí)間。

05凍干機(jī)及滅菌柜的真空破除

進(jìn)入凍干機(jī)腔體中的空氣（氣體）將與無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸。與此相似，進(jìn)入滅菌柜的空氣也會(huì)與無(wú)菌物品或設(shè)備直接接觸。因此，在這些情況下，在凍干及滅菌程序結(jié)束時(shí)，用來(lái)消除/破除真空的空氣也必須是無(wú)菌的。冷凝會(huì)造成氣流瓦解，會(huì)對(duì)運(yùn)行帶來(lái)不利影響，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。此種應(yīng)用中的過(guò)濾器組件需要進(jìn)行滅菌，大多是采用在線滅菌方式。應(yīng)遵循過(guò)濾器供應(yīng)商有關(guān)在線滅菌或蒸汽滅菌的推薦，特別是在需要反向通入蒸汽時(shí)。

在該應(yīng)用中，由于過(guò)濾器可能需要重復(fù)進(jìn)行通入蒸汽或者滅菌的操作，過(guò)濾器必須是耐用的，并應(yīng)定期進(jìn)行完整性檢測(cè)以確保預(yù)期的微生物截留水平。易于進(jìn)行完整性檢測(cè)，方便更換和操作過(guò)濾器，在這類(lèi)應(yīng)用中是十分重要的。

06干燥及灌裝線物料轉(zhuǎn)移用的氣體

有些部件（如膠塞）和大型設(shè)備（如儲(chǔ)罐）通常用注射用水沖洗，在蒸汽滅菌后再干燥。在使用于油性配方的無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，干燥尤為重要。通常用壓縮空氣來(lái)加速干燥過(guò)程。此外，在許多生產(chǎn)工藝中，通常采用適當(dāng)?shù)臍怏w在儲(chǔ)罐頂部加壓，以完成無(wú)菌原液至灌裝線的轉(zhuǎn)移。在這類(lèi)關(guān)鍵性操作中的氣體必須是無(wú)菌及無(wú)微粒的，因此，必須選擇適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾器，而且必須常規(guī)地進(jìn)行滅菌和完整性檢測(cè)，以確保預(yù)期的微生物截留能力。

07吹灌封設(shè)備

進(jìn)行吹灌封的操作需要使用大量的壓縮空氣。通常，設(shè)備裝有數(shù)個(gè)不同的空氣過(guò)濾系統(tǒng)，以便向不同的工藝步驟提供無(wú)菌空氣，如直接接觸產(chǎn)品容器的制模，或屏蔽保護(hù)設(shè)備的關(guān)鍵部位，免遭周?chē)h(huán)境中含有微生物及顆粒物的空氣的污染。

在灌裝操作中，經(jīng)過(guò)濾的空氣會(huì)接觸關(guān)鍵表面及產(chǎn)品；因此，必須選擇適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾器并通過(guò)驗(yàn)證，來(lái)確保對(duì)微生物高水平的截留。由于吹灌封操作通常運(yùn)行的時(shí)間比較長(zhǎng)，所用的過(guò)濾器必須可靠、耐用。過(guò)濾器必須常規(guī)進(jìn)行滅菌和完整性檢測(cè)，以確保達(dá)到預(yù)期的截留性能。

08隔離器中的環(huán)境空氣

在過(guò)去的幾十年中，隔離操作技術(shù)已普遍地應(yīng)用于關(guān)鍵性操作，例如無(wú)菌檢查、無(wú)菌灌裝、無(wú)菌的稱(chēng)量及處理，它甚至應(yīng)用于非無(wú)菌的高效化合物。根據(jù)不同的應(yīng)用，隔離操作器能夠在對(duì)周?chē)h(huán)境相對(duì)正壓或負(fù)壓的條件下運(yùn)行。不管是哪一種運(yùn)行模式，補(bǔ)氣和排氣使用的過(guò)濾都有十分重要的作用。

疏水性膜式過(guò)濾器可以作為傳統(tǒng)深層過(guò)濾器的替代，例如傳統(tǒng)上通過(guò)高效過(guò)濾器來(lái)實(shí)現(xiàn)隔離操作器與周?chē)h(huán)境間的空氣交換的方式。對(duì)于越嚴(yán)格的操作要求，無(wú)論是從排氣中濾除有毒粉末還是讓無(wú)菌空氣進(jìn)入隔離操作器，對(duì)截留驗(yàn)證和完整性檢測(cè)計(jì)劃的執(zhí)行，要求也就越嚴(yán)格。

以上便是我們本期知識(shí)課堂針對(duì)氣體過(guò)濾器實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景的詳盡闡述。簡(jiǎn)而言之，不同客戶(hù)端的應(yīng)用場(chǎng)景會(huì)對(duì)氣體過(guò)濾器提出各異的性能要求。因此，過(guò)濾器制造商應(yīng)當(dāng)緊密?chē)@客戶(hù)端的實(shí)際性能需求，開(kāi)展產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及工藝驗(yàn)證工作。接下來(lái)，在下一期的氣體過(guò)濾器小課堂中，我們將為大家深入探討氣體過(guò)濾器的滅菌技術(shù)，敬請(qǐng)持續(xù)關(guān)注。